浅谈本院他汀类药物的应用

                                                                            ---- 中医科 殷振华
    在社区医疗中心血管的患者占据很大一部分，而在心血管病人中冠心病患者又占了很大比例。冠心病指由于脂质代谢不正常，血液中的脂质沉着在原本光滑的动脉内膜上，在动脉内膜一些类似粥样的脂类物质堆积而成白色斑块，称为动脉粥样硬化病变^【1】。这些斑块渐渐增多造成动脉腔狭窄，使血流受阻，导致心脏缺血，产生心绞痛。因此冠心病在治疗中调脂是一个主流的方向，在我们医院中，调脂的药物主要包括普伐他汀，辛伐他汀，阿托伐他汀，吉非罗齐，还有血脂康这几种药物，而他汀类的药物又是调脂药物中最为重要的部分，因此，我们在治疗中应该熟练的应用好他汀类药物，使我们在日常的诊疗工作能够更得心应手。
    他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，此类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低^【2】。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯、脂蛋白的合成和分泌。
    我们经常使用的普伐他汀，它是由美伐他汀发展来得，美伐他汀是由日本药物学家Akira Endo于1973年发现的，这是人类发现的第一种他汀类的药物，但该药物毒性很大，最终不能面世，如今是生产普伐他汀的原料。
    普伐他汀主要通过二方面来降低血脂，第一是通过可逆性抑制HMG-CoA 还原酶的活性使细胞内胆固醇的量有一定程度的降低，导致细胞表面低密度脂蛋白受体数的增加，从而加强了由受体介导的LDL-C的分 解代谢及血液中LDL-C的清除；第二，是通过抑制LDL-C的前体-极低密度脂蛋白在肝脏中的合成从而抑制LDL-C的生成^【3】。
    普伐他汀是一种亲水性的他汀，它经首过效应到达肝脏，肝脏是本品发挥作用的主要部位，本品通过肝、肾两条途径进行清除，所以肝或肾功能不全患者可通过代偿性改变排泄途径而清除。
    阿托伐他汀在我们医院是立普妥，是辉瑞的公司的明星药物，为辉瑞公司突破总共1000亿美元的单药销售世界纪录。阿托伐他汀主要通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固 醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢^【4】立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。立普妥可以降低某些纯合子型家 族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。
    阿托伐他汀钙为白色或类白色结晶性粉末，不溶于pH≤4的水溶液。阿托伐他汀钙能微溶于蒸馏水、pH为7.4的磷酸盐缓冲液、乙腈，轻度溶于乙醇，易溶于甲醇，所以我们经常说立普妥是一种脂溶性的药物。同时阿托伐他汀经过肾脏的排泄只有2%，因此对于肾功能不全的病人，不必调整药物剂量。可以继续应用阿托伐他汀。
    辛伐他汀同样为为甲戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂，辛伐他汀经口服后对肝脏有高度的选择性，其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织，辛伐他汀的大部分经肝组织吸收，主要作用在肝脏发挥，随后从胆汁中排泄。只有低于5%口服剂量的辛伐他汀活性结构在外围中发现，而其中95%可与血浆蛋白结合。因此肾功能不全的患者也可以应用辛伐他汀。
    辛伐他汀的不良反应可能是国家通报最多的一种，它最严重的不良反应是横纹肌溶解，在2010年时我国曾经提醒广大医务人员、药品生产企业和公众警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用可能增加横纹肌溶解发生风险。而这个依据的应该是美国食品药品监督管理局（FDA）发布通告称，与使用低剂量的辛伐他汀及其他“他汀类”药品相比，使用最高批准剂量80mg的辛伐他汀发生肌肉损害的风险升高，同时辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过20mg时这种风险将增加。在2011年6月，FDA建议将辛伐他汀和胺碘酮合用的时候使用剂量从20mg下降至10mg ，2011年12月15日，美国食品药品监督管理局向公众公布，修订降胆固醇药物辛伐他汀和抗心律失常药物胺碘酮联用时的限制剂量从10mg到20mg。因此我们在面对服用胺碘酮又同时需要调脂的病人的时候，应该尽量避免同时使用辛伐他汀。
    他汀药物从最开始的美伐他汀到现在最新的瑞舒伐他汀，在我们的临床中得到了广泛的应用，我们在临床中的应用主要是在冠心病和高脂血症方面，但是他汀类的药物在肺动脉高压，心力衰竭以及肾功能的改善都有良好的作用，且得到了相关证据的证实。
    其次他汀还在脓毒血症防治，肿瘤防治中也有一定的作用，但是相关的研究有些支持这些观点，也有些反对这些观点。所以具体的作用性还在等待更深一步的循证医学的深入证据和研究。
    他汀类的药物经过很多的研究和试验，而最新的试验当属SATURN试验即（应用血管内超声（IVUS）评估瑞舒伐他汀与阿托伐他汀在冠状动脉粥样硬化中的疗效比较研究试验）
    SATURN研究是一项双盲、平行阳性药物治疗对照、多中心、IIIb 期临床研究，在全球170个临床中心随机了1385例有冠状动脉疾病的高胆固醇血症患者，研究治疗期为104周，旨在通过IVUS检查，比较瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d对动脉粥样硬化负荷的影响。
    在这个试验中的新的思路是血管内超声与临床试验的有机结合，采用了血管超声技术对降脂治疗对斑块的变化进行精确评估。而试验得出的结论是，两种他汀均能实现斑块消退，将LDL-C降低至更低水平可获得更大消退和 逆转斑块的效果。同时，SATURN研究还证实，大剂量长期应用瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的不良事件发生率低，都具有良好的安全性。
    这个试验中应用的大剂量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，都远远超过我们平常在门诊的用量，但是试验的不良反应缺极低，证明他汀在应用的安全性是毋庸置疑的，当初的辛伐他汀的大剂量横纹肌溶解和拜斯亭事件也只是个别案例，2种他汀都使冠状动脉粥样硬化斑块明 显逆转，无疑这项研究为我们在使用他汀时更增加了信心，在临床中应该更加大胆的应用他汀类的药物。
    他汀药物是一把双刃剑，他一方面在降脂，逆转斑块方面发挥着不可替代的作用，另一方面他又有诸多的副作用，诸如：血小板减少，关节痛，寻麻疹，发烧，呼吸困难甚至横纹肌溶解等严重事件，因此我们在日常的运用这类药物的时候，应该更好的分析应用，从而才能使我们的诊疗，尤其是面对冠心病患者的时候发挥出更好的作用。
引用文献
【1】辛伐他汀对冠心病患者血浆氧化还原态的影响 黄彦生.吴彧.孙琳.赵士超.段红艳.吴金涛.王树人  天津医药2010(2)
【2】他汀类药物与冠心病 吕家高, 陆再英,《医药导报》 2001（3）
【3】江苏药学与临床研究 2005（1）
【4】阿托伐他汀治疗高脂血症的疗效和安全性 中华心血管杂志 2001,29（3）