糖尿病肾病治疗的研究进展

                                                                      ----医疗全科  马欢丽

    糖尿病肾病(diabetes nephropathy，DN)是1型及2型糖尿病(DM)最常见的并发症之一，亦是1型糖尿病患者主要死因。糖尿病肾病是糖尿病主要的微血管病变之一，在早期肾病期,即出现微量白蛋白尿(MAU),这是糖尿病肾病的第一个临床信号。MAU不仅代表肾小球内皮功能受损,也是全身血管疾病内皮细胞受损的一个重要标志，亦是导致慢性肾衰的主要原因之一[1]。早期糖尿病肾病是糖尿病肾病的重要阶段，有效的干预治疗可以逆转尿蛋白和减少终末期肾病（ESRD）的发生[2]。在欧美，糖尿病已成为导致终末期肾病(ESRD)的首位病因。DN治疗的关键在与早期诊断和防治，一旦进入临床蛋白尿期，肾损害则难以逆转。因此，DN的治疗已越来越强调控制和延缓并发症的发展。DN早期多采用生活饮食调节、适量运动、控制血糖、血脂、降压等方式,晚期采用透析、肾移植等措施,整体综合治疗能达到更好的效果。现将其近年来的治疗进展作一概述。
    1、饮食治疗
    临床和实验研究均观察到高蛋白饮食能增加肾小球的灌注和压力，加重糖尿病所引起的肾血流动力学改变，因此蛋白质摄入量的多少一直受到肾脏、内分泌及营养科医生的重视[3]。王玉凤[4]将60例糖尿病、肾病患者随机分两组，实验组除了糖尿病饮食，进一步加强饮食治疗。结果显示实验组饮食护理后的效果为93.3%，对照组为76.6%，由此证明，准确的饮食指导和护理对糖尿病肾病延缓疾病进展、增进治疗效果具有统计学意义。丹麦Steno糖尿病中心对82例1型糖尿病合并晚期肾病患者的研究结果表明，适度限制蛋白饮食可以改善预后。当发现微量蛋尿时，可限制蛋白饮食0.8 g/kg?d[5]，临床肾病期控制血糖血压是此期治疗重点。因此低蛋白饮食应作为DN治疗的一个组成部分。
    2、强化血糖控制
    研究表明严格控制血糖，可以延迟1型和2型糖尿病患者微量白蛋白尿的发生，并延缓微量白蛋白尿向临床蛋白尿发展的进程，减少DN的发生和延缓其病程的进展，建议应尽早地强化血糖控制,使糖化血红蛋白(HbA1c)<7%[6]。
    普遍使用的降糖药有口服降血糖药物(包括磺脲类和双胍类)、胰岛素及中草药。对于轻中度DN控制血糖可选用格列奈类或格列喹酮。重度DN需胰岛素治疗。此外，还可选用噻唑烷二酮药物,其兼有降糖及肾保护作用，能改善DN的肾脏微循环、肾小球超过滤、肾小球肥大和系膜外基质扩张,降低2型DN的尿白蛋白排泄率。噻唑烷二酮是一类治疗2型糖尿病的新药，其主要机制为与位于肝脏、骨骼肌、脂肪组织等胰岛素靶器官上的过氧化物酶增殖因子激活受体γ(PPARγ)结合，调节许多特定参与脂、糖代谢的基因转录，这些基因的表达增加能提高胰岛素的敏感性[7]。罗格列酮属噻唑烷二酮类抗糖尿病药物,其在糖尿病肾病动物实验研究中已证实，可显著降低蛋白尿，延缓糖尿病肾病的发展，其机制是通过减少肾小球ECM表达[8]。同时，TZD还能降低动物的甘油三脂和游离脂肪酸，这可能是其肾脏保作用的机制之一。临床研究证实吡格列酮能降低早期DN的尿蛋白排泄量[9]。有文献证单独用马来酸罗格列酮4 mg一周后即出现空腹血糖降低，随着治疗周数的增加，降糖作用更明显,此外它的临床疗效与剂量呈相关性[10]。胰岛素通过抑制核转录因子（NF-ΚB）、激活蛋白（AP-1）和早期生长反应因子的产生和释放，进而抑制了它们所调控的炎症相关基因转录[11]。同时胰岛素也能增加抗炎因子的合成和释放，抑制葡萄糖的促炎症反应，促血栓形成，促炎症因子生成作用，抑制氧化应激反应和活性氧的生成，达到抗炎作用。糖尿病肾病早期使用胰岛素强化控制血糖，可明显减轻高糖毒性和脂毒性，抑制炎症反应，抑制微量白蛋白尿向持续性蛋白尿发展，缓解DN发展进程。
    3、加强血压控制
    研究显示降低体循环血压能减慢肾功能下降速度、改善生存率,DN进展过程中伴随肾功能的逐渐丧失和高发心血管疾病的危险。20世纪80年代有研究者提出了"局部肾素﹣血管紧张素系统(RAS)"的概念，DM患者肾脏局部有RAS的较强表达[12]，故ACEI及ARB需要使用常规剂量2～3倍才能发挥其非血压依赖性肾脏保护作用。肾素-血管紧张素系统的异常激活在DN的发病机制中具有重要作用，阻断该系统对糖尿病肾脏具有保护作用。血管紧张素Ⅱ受体拮抗药（AT-ⅡRA）可以通过多种机制减少糖尿病肾病患者的尿蛋白排泄量，可明显的扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内压；可抑制肾脏局部的多种细胞因子及生长因子，从而抑制肾脏细胞的肥大、抑制细胞外基质的蓄积[13]。有研究显示联合应用ACEI和ARB双重阻断RAS，有更好的降尿蛋白效果，但目前尚缺乏关于T2DM患者双重阻断RAS能取得更好肾脏保护效果的循证医学证据。
    4、降脂治疗
    研究表明,糖尿病患者伴有肾病时，其脂代谢紊乱程度高于无肾病的糖尿病患者；并且在DN早期就已存在较明显的脂代谢紊乱[14]。DM患者常伴脂代谢紊乱，同时高脂血症加速DN的GFR下降及增加病死率，而良好的血脂控制可延缓肾病进展。王君宁[15]研究表明:西立伐他汀对肾损伤有改善作用，但具体机制仍不十分明确。当血糖控制和饮食治疗不能达到目标时，可予以降脂药物治疗。降脂药对于肾脏的保护作用并不仅仅依赖其降脂作用，还可能与降低转化生长因子(TGFβ)表达及减少肾小球、肾小管中巨噬细胞的浸润有关。在早期DN大鼠模型上发现阿托伐他汀可明显减少蛋白尿、TGFβ基因表达减少且肾小球硬化被部分地阻止，而对其血脂参数却无明显影响。他汀类降脂药不仅能有效降低高脂血症,还能通过抑制系膜细胞增生,细胞外基质产生和纤溶酶原活性抑制物的表达，减轻肾脏病变，延缓肾小球硬化的发生[16] 。
    5、抗氧化应激
    许多体内、外研究表明氧化应激是DN的主要发病机制之一，高血糖通过氧化损伤导致肾脏内基质重构、组织纤维化、信号通路异常,促使DN的发生发展[17]。目前发现除多种抗氧化剂(维生E、C等)外，他汀类药物、ACEI及部分CCB类药物也能拮抗DN的氧化损伤，延缓DN的发生发展。
    6、基因治疗
    近年来的研究显示，基因在DN的发生发展中扮演着重要的角色。 DN患者具有家族聚集性，T2DM发生肾病的患者，其后代发生高血压和蛋白尿的可能性也大 。遗传易感性是DN重要的发病机制之一，基因治疗可能是DN潜在的治疗途径之一。基因治疗可通过检测DM患者的相关基因型，有利于发现危险个体和人群，并给予个体化治疗，或者通过基因手段阻断DN发生发展的中间环节，延缓或阻止DN的发生。但基因治疗与临床应用尚有一段距离，需要更多大量的研究。
    7、透析治疗的应用
    对晚期糖尿病肾病患者，尽量做到早透析，透析个体化，根据病情采取不同治疗方案，这是减少并发症提高存活率的重要手段。据报道T2DM肾病尿毒症透析后[18,19]，胰岛素敏感性改善，认为透析治疗可使糖尿病肾病(DN)尿毒症病人的糖代谢得到改善。由于DN引起的血管并发症(全身小动脉硬化、血管壁僵硬等)不利于血透的长期进行，近年大多数终末期DN患者已由血透转向不卧床持续腹透(CAPD)。CAPD因更具有不增加心血管负担，操作方便，无肝素化副作用等优点而广泛应用于临床。 由于糖尿病肾病患者常合并全身病变，特别是心血管并发症，肾脏移植成功率低于非糖尿病肾病患者，病死率较高。不过，接受肾脏移植的糖尿病肾病患者的病死率明显低于透析患者，生活质量也显著提高。目前胰﹣肾联合移植同时治疗糖尿病和肾衰竭，也是比较理想的方法。
    8、中医药治疗
    中药对肾脏的保护作用主要表现在清除氧自由基、改善微循环、调节糖代谢和血脂代谢、下调相关因子表达等方面[20]近年来,中西医结合学者研究发现大黄蛰虫丸治疗老年人糖尿病早期肾病期有显效,空腹血糖(FPG)和UAER水平均明显下降,血小板最大聚集率(MAR)明显降低,黄芪、丹参、龙胆草、甘草等对醛糖还原酶有较好的抑制作用，在单体中以槲皮素、水飞蓟槟、黄芩甙、葛根素、柚皮素等作用较强,在非酶糖化的研究中,证明槲皮素、水飞蓟宾、黄芩甙、芦丁及羟乙基芦丁等能抑制非酶糖化终末产物形成,减轻蛋白尿。说明这些中药既能抑制醛糖还原酶，又能抑制非酶糖化和氧化,在西药中是罕见的,而副作用很少。此外,金银花、黄芪、桑白皮、黄连素、水飞蓟槟有致敏胰岛素降血糖作用。研究证实黄芪、 黄芪对晚期DN有降尿蛋白作用，黄芪注射液还具有扩张血管、抑制血小板聚集、改善微循环、增加肾血流量，能显著改善糖尿病肾病患者血小板活性和血浆内皮素功能[21,22]。
    遗憾的是，我国医疗水平发展不一，许多糖尿病肾病患者未得到及时的诊治，错过糖尿病肾病的最佳治疗期。糖尿病肾病是由于长期高血糖为主要原因多种因素参与而发生的，大多数的国家发展到终末期肾疾病的糖尿病患者的数量持续上升。随着糖尿病肾病发病率逐年增高，我们在临床工作中应常规筛查，争取尽早发现糖尿病肾病。一旦确诊应积极防治，以达到减慢患者糖尿病肾病进程，延缓患者进入肾功能不全期的时间，到改善患者生活质量、减轻患者痛苦和经济负担，延长患者寿命的目的。
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